2014年05月21日

外科风云的定海神物

  如果不小心割破了手指或是摔破了膝盖,那种疼痛的滋味有时是难以的。可是如果在不麻醉的情况下做外科手术、开肠破肚,那种滋味更难以想像。好在现在有了多种:、局部,做什么外科手术都不会感到疼痛了。可是,你可知道在发现以前的情形吗?

  19世纪中叶以前,外科手术就是在没有的情况下进行的。那时的病人做外科手术就好像是受的刑罚一样。外科医生的“铁石心肠”让人生厌。在的医史书上有这样的记载:

  “病人在家中等待医生来做手术,就好像是计算着死刑日期到来的心情一样一天天地挨过。手术的当天,病人提心吊胆,害怕医生的到来,听到医生的马车到了就开始紧张,倾听着医生走下马车,一步步上楼的声音……”

  在各种外科疗法之中,将脱臼的髋关节复位算是痛苦较小的手术。医史上有这样的描述:病人被安放在一个特制的架子上,身体被绳子绑扎着,绳的一头拉向一个滑轮系统,脱臼的下肢也用绳着牵拉向另一端的滑轮系统。几名彪形大汉手执这直径约1英寸的绳索,从两个滑轮用力朝相反的方向牵拉。用力牵拉的壮汉和被牵拉的病人脸上挂满了热汗和冷汗。病人渐渐地不住,开始呻吟,然后大声嚎叫,直到在剧痛中昏过去,外科医生开始动手将脱臼的关节复位。最后把满脸汗水和泪水、面色苍白的病人移送到床上,待其苏醒。

  截肢手术也是按这种方式进行。将病人在手术台上或由几名大汉用力按住,医生以最快的速度,在病人的嚎叫声中将上肢或下肢截断。

  的外科医生都发现,他 们的工作确实令人嫌恶。医生自己也承认这种手术令他们反胃。因此,无痛外科手术是病人乞求、医生所向往的。也有过一些方法,例如用冰水浸泡或淋洗欲进行手 术的部位,使其冷冻,或用力压患处使之,或让病人饮酒至大醉,或在威士忌酒中加入鸦片等,但是这些方法都不能有效地减轻病人的痛苦。据说有医生让 助手用猛击病人的头部,使病人昏过去再做手术的事情。

  自己的技术熟练,在两三分钟内解决问题。 当时的外科手术不可能做细微的工作,只能进行切除表面的瘤子、截肢、拔掉患牙等手术。病人的剧痛了外科学的发展。

  也许有人说,在我国后汉三国时期(约公元150年)就有了,的“麻沸散”可以用来打开脑袋,开肠破肚地做外科手术,为什么没有传到外国去?《三国志》中确有有关的“麻沸散”的记载,它比国外的要早1700年,可惜死后“麻沸散”就失传了。有人认为洋金花是“麻沸散”的主要成分,但发现必须用相当大剂量的洋金花才能产生中枢神经作用,还必须配合西药冬眠合剂才能使病人进入麻醉状态。因此的“麻沸散”中究竟含有哪些中药,至今仍是个谜。

  对无痛外科手术的迫切要求促进了的发现。在,的发现与化学的发展有着密不可分的关系,的发现是化学家与医生密切合作的结果。

  的发现要追溯到18世纪后叶,英国的杰出化学家普利斯特列(Joseph Priestley)和法国的拉瓦西(Lavoisier)对空气中氧的发现和氧的效用的认识。普利斯特列在1771年制造出氧气,1772年制造出了氧化亚氮(N2O),这就是后来成为第一种的笑气。1775年 他报告了他的发现,并指出蜡烛在氧气中燃烧得更旺。他把老鼠分别放在密闭的同体积的氧气和空气中,在氧气中的老鼠可以活的时间更长。拉瓦西的研究则侧重于 氧气与呼吸的关系,他通过实验表明空气中有两种气体,一种与燃烧和呼吸有关,另一种是惰性的(后来证明惰性气体不是单一的成分)。他发现动物对氧的消耗与 从事的活动和喂养的食物类型有关,还和的温度有关。他的这些观察已涉及到呼吸的基础理论问题。由于人们对氧气在呼吸及维持生命中作用的了解,后来在吸 入性中都需要加入一定比例的氧气,这不能不说是与普利斯特列和拉瓦西的研究工作有关。

  可惜的是,由于法国的,中断了这两位化学家的研究工作,不然的发现可能会提前几十年。拉瓦西在1794年被法国的派送上了断头台。普利斯特列由于同情和支持法国遭到袭击,他们了他的家和他的全部科学实验结果,他后来迁居美洲,因而中断了实验研究。

  英国的贝道斯(Thomas Beddoes)在大学学习时,就对化学很感兴趣,特别是对当时发展很快的气体领域更感兴趣。他提出吸入各种气体对于治疗各种疾病,尤其是肺部的疾病有好处。这个观点其实已被普利斯特列提出过。普利斯特列曾提出,吸入二氧化碳可以治疗“肺溃疡”。贝道斯在1794年建立了“气体力学研究所”,他第一个录用的人叫戴维(Humphrey Davy)。戴维在贝道斯和其他医生的指导下,制备和使用各种气体,很快就掌握了由硝酸铵蒸馏制备各种不同纯度的氧化亚氮的技术。1800年 他完成了他的论文,题目为《主要涉及氧化亚氮和呼吸的化学和哲学研究》。他的论文的第三部分,是各种动物吸入氧化亚氮的效用和对血液的作用。戴维注意到动 物在氧化亚氮中会失去知觉,但可以恢复。他在论文中写了用一只健壮的猫做实验的详细过程:“五分钟后,它的脉搏很难感觉到,它不动了,似乎完全失去了知 觉。五分钟后它被从容器中取出,几秒钟后它开始动了并做深吸气,五分钟后它试图抬它的腿,在分钟后它能……大约半个小时后它完全恢复了。”这是吸 入可以很快恢复知觉的极好描述。他也做了用氧气与氧化亚氮混合气体对动物的作用实验,为以后使用吸入性要与氧混合提供了实验依据。他在论文的 最后一部分写了自己和同事使用氧化亚氮后的感觉。“在我完全耗尽肺中的空气后,我从汞封的气体容器中吸入纯的氧化亚氮,立即产生欣快的感觉……”,“在实 验中期,欣快感达到,然后逐渐消失,肌肉上的压力感觉也消失了,不再有感觉。……同时自控的能力完全被摧毁,因此我张着口的嘴唇逐渐垂落下来”。戴维 的同事使用氧化亚氮的感觉是:“它首先使我感到眩晕,同时我的手和脚感到刺痛,我好像失去了自身的重量,好像我是沉到了地下,然后我感到无力,不想活动, 甚至连呼吸都不能进行。……逐渐一阵昏迷和不清,气体袋从我的手中落地。”这些都是氧化亚氮能产生麻醉作用的很好描述。戴维在论文的最后写道:“氧化 亚氮可以毁掉身体的痛觉,它应用于不大量流血的外科手术过程可能是有好处的。”

  戴维发表了他的论文以后,英国伦敦皇家哲学研究所注意到了他的工作并委任以化学助教,这样就使得他以后成为了历史上有名的化学家。他在“气体动力研究所”仅两年的时间,就为氧化亚氮发展成为打下了足够的基础。

  戴维的论文,对于把氧化亚 氮应用于外科手术并未产生什么影响。其原因之一是他的论文印的数量很少,看到的人不多;另一个原因是他的论文没有着重于对氧化亚氮可使痛觉消失方面的描 述。相反,他描述吸入氧化亚氮引起的欣快感觉却引起了一些人的兴趣,而且还传入了新——美国。

  当美国人知道了氧化亚氮能使人欣快,甚至能引起难以控制的狂笑时,就将它用作一种寻欢作乐的新方法。氧化亚氮就被名以“笑气”并广泛流传了。

  在美国的一些乡村和小镇 里,经常出现一些杂耍艺人,他们推着装有笑气袋的小车,一村一镇地巡回演出。艺人吸入笑气以后引起兴奋和狂笑等各种各样的怪状,吸引了大量的观众,因此得 到不少的酬金。英国化学家的研究变为美国艺人的“生财之道”似乎是可悲的,但是,被“有心人”观察并把笑气发展为外科,这可谓是“无巧不成书”了。

  美国的大学生、医学生和一 些有身份的青年男女,别出心裁地组织“笑气晚会”。参加晚会的人都吸入笑气,然后大笑,如醉如痴,从中得到欢乐,使“笑气晚会”成为“笑的晚会”、“狂欢 晚会”。这种做法在美国曾一度流行,有的地方还成立了“笑气协会”,负责筹办“笑气晚会”和“笑气”。

  1844年12月10日,美国29岁的牙科医生韦尔斯(Horace Wells)和他的妻子一同到康奈狄卡州的哈特福德去看一次舞台表演,那 次表演主要是介绍笑气的制造,同时让参加者也享受一下这种娱乐。表演者吸入笑气后,很快就变得狂躁并跳下舞台在表演厅里追逐一名男子,不慎摔倒在一张椅子 上,在胫部划了很深的一个口子。通常受这种伤是很痛的,但韦尔斯注意到表演者若无其事,丝毫没有疼痛和不舒服的表情。韦尔斯上前去和他谈话,问他是否很 疼,他却回答说一点也不疼。有心的韦尔斯就想到,笑气也许能应用于牙科。

  韦尔斯当时正因为有一颗智 齿疼痛而困扰着他。他也是拔牙的疼痛而迟迟不肯拔掉这颗牙。当天晚上,他就让他的助手去组织那次表演的人,让他试用笑气于拔牙。第二天组织者带来 一袋笑气让韦尔斯吸,在韦尔斯失去知觉后,助手迅速用钳子拔出了那颗智齿。韦尔斯苏醒过来后说:并不疼,就像针扎了一下似的。于是他兴奋地说:“拔牙的新 时代到来了”。这句话被记录在麻醉学的史书中。

  从此以后,韦尔斯就开始将笑气用于拔牙前的麻醉。这就是第一种的诞生经过。

  笑气的学名为氧化亚氮(N2O),它的相对质量为44.02,为无色气体,味微甜,在室温下非常稳定,比空气重1.5倍,能助燃。它是由硝酸铵加热分解而得:

  1845年,韦尔斯到去看望过去的合作者摩尔顿(William Thoma Green Morton),并一起去请教摩尔顿的老师、著名的地质化学家杰克逊(Charles Thomas Jackson) 教授有关笑气的问题。杰克逊没有回答他的问题,只是劝他停止这种研究。韦尔斯没有杰克逊的劝告,他满怀信心地向哈佛大学的学生作了一次“无痛拔牙”的 表演。表演时教室里座无虚席,大家都对“无痛拔牙”很感兴趣。十分不幸的是因为笑气的用量不够(因为当时没有计量的方法),拔牙时病声叫痛,参观表演 的学生们嘲笑韦尔斯是“骗子”,并把他嘘出大门。此后,韦尔斯虽然做了许多次无痛拔牙,而且都很成功,但是他的成就一直无法被认可。

  氧化亚氮(笑气)由于其麻醉持续时间短,则只能应用于短时间的小手术。在韦尔斯之后,氧化亚氮一直在临床上用作。

  1841年冬天,一个“笑气团”来到美国一个被称为杰弗逊的偏僻乡村。该乡的医生朗(Crawford.W.Long)因为正在诊治一位病人,未能参加这次和表演。事后听人描述吸入笑气后引起的种种奇形怪状,很为未能亲自目睹感到遗憾。村里人要求朗提供笑气也试试这种娱乐,但他手头并没有这种气体,只有一些(CH3CH2OCH2CH3)。 朗在医学院读书时,在化学课上看到过用引起类似笑气的现象。因此,他用代替笑气试试,结果吸入的效果与笑气引起的现象相仿。几年后他 在给乔治亚州医学会的信中写道:“所有吸了的人都感到十分愉快;从此以后不但他们自己经常吸,还向别人介绍。这种做法很快在杰弗逊和一些邻县流 传。我自己为了自娱也多次吸过。”

  朗也是一位善于观察和思考的人。他发现吸过的人像醉汉一样,有时会摔倒,但当他们摔伤后却没有一个人说疼的。因此他想,也许可以作为应用于外科手术。这时恰好有一年轻人在颈部长了两个瘤子,请他治病。1842年3月20日下午,朗用作麻醉剂为那位年轻人做了手术。他在病人的口鼻上放一块手巾,然后倒上,在病人失去知觉以后,他迅速动手,只用了5分钟就切除了一个瘤子,病人毫无反应。过了些天朗又为他切除了另外一个瘤子。这可以说是用作麻醉剂的第一个病例。但朗没有立即发表他取得的,而是采取了谨慎的态度,否则,最早将用于外科手术的荣誉将无疑属于他。7年以后即1849年12月,他才将他的发现发表,但为时已晚了。

  原来摩尔顿在亲眼看到韦尔 斯将氧化亚氮应用于拔牙的失败以后,拜访了韦尔斯并讨论了有关失败的原因。摩尔顿认为,氧化亚氮不是一种理想的。然后他又去拜访了地质化学家杰克逊 教授,说出了他的想法。杰克逊他用替代氧化亚氮。于是他先用他太太的爱犬在僻静的河畔做试验。他把狗放在一个玻璃罩内,里面放有,不久狗就渐 渐“入睡”了。他取走玻璃罩,约3分钟狗就“醒”了,并纵身跳入河水之中。他又用猫、鼠等动物做实验,结果都是一样。1846年9月30日, 他用浸有的手帕捂住自己的口鼻,使自己麻醉,七八分钟后他苏醒过来,感到非常兴奋。当天晚上有一名病人因牙病找他治疗,摩尔顿让他吸了后,迅速拔 除了患者的病齿。病人毫无痛觉,感到非常满意。摩尔顿是个很有心计的人,他请病人在他的手术记录上签了名,作为无痛拔牙的凭证。第二天,《日报》上 便刊登了这则“无痛拔牙”的消息。摩尔顿为了保守秘密,在中加入了颜色,并称之为“忘川”之水(“Letheon”)。他又去哈佛大学找那位允许韦尔斯做示范拔牙的(John Warren)教授,要求用“忘川”之水作公开表演。始终对麻醉手术感兴趣,就答应了他的请求。摩尔顿曾目睹了韦尔斯的失败,他知道麻醉剂的给入方法是十分关键的。于是他去找仪器制造者为他设计了一个可调控的吸入器。

  在约定的1846年10月16日上午10时, 教授已等在州总医院的手术演示教室里,病人也躺在了手术台上,参观演示的医生、学生都准时到达了,但摩尔顿却迟迟未出现。不断地在嘴里叨 念:“摩尔顿还不来,我猜他又被什么事缠住了,让我们还是用老方法手术吧!”就在这时,摩尔顿出现在演示室。原来他去取订做的吸入器,迟到了15分钟。他急忙给病人的口鼻上罩上刚制好的吸入器,开始给药。病人挣扎了一下,大约四五分钟就进入了麻醉状态。摩尔顿对70高龄的教授轻声地说:“您的病人已经准备好了。”这次手术是为病人切除先天性下颌瘤。在病人肿瘤部位切了一个二三英寸的口子,凝视了一会儿,等待着随之而来的病人尖叫声,可是病人却很安静。手术大约用5分钟就完成了。转向观众说:“先生们!这可不是的。”

  摩尔顿在演示成功后,立即向专利局申请了专利。在获准专利后他才公开了的秘密,并于1846年12月15日在巴黎,12月21日在伦敦先后成功地用进行了外科手术。朗发表他的发现时正好晚了1年,但他比摩尔顿要早4年使用作。

  的化学结构式为CH3CH2OCH2CH3,相对质量为74.12,为无色透明易流动的液体;有特殊臭味,味微甜,溶解于水(1∶12),与有机溶剂可任意混合;沸程为33.5℃~35.5℃,有极强的挥发性和燃烧性,的蒸气与空气混合后遇火能爆炸。它的制法为:

  将制得的依次用水、亚硫酸氢钠、高锰酸钾(5%)、氢氧化钠溶液及水洗,以除去酸性物、乙醛、还原性物质及过氧化物等杂质。用无水氯化钙干燥后蒸馏,收集33.5℃~35.5℃的馏分,加入少量的对苯二酚作抗氧剂(因为氧化为过氧化物后更容易爆炸)。

  应用于外科手术后,使“无痛外科手术”得以实现。患者不再因剧烈的疼痛而休克或死在手术台上,医生也不必在撕心裂肺的嚎叫声中匆忙手术。医学界美国励麻醉术的发明者,美国决定给发明人10万美元。摩尔顿声明他是首先将用于外科手术的人,教授可以。金似乎应该发给摩尔顿。可是杰克逊教授声明说,是他摩尔顿使用的。师生因为争夺金而反目。摩尔顿辩解说。他的老师只他局部使用,也就是用于拔牙,而且在申请专利时他已将发明权的10% 让给了杰克逊。摩尔顿没有料到杰克逊在他发表麻醉拔牙的结果之前,已把向他使用替代氧化亚氮的事报告了法国医学科学院,因此法国医学科学院证 明是杰克逊发明了麻醉术。在当时,欧洲医学界对医学界的影响是很大的,法国的证明不容忽视。这样,长时间的争论没有什么结果,最后谁也没有得到这份 金,美国因而节省了这笔开支。摩尔顿因长期诉讼花去了他所有的钱,最后不得不靠医学团体的救济生活,于1868年死于脑溢血。杰克逊由于失常,在病院里度过了他生命的最后7年。

  现在我们把镜头转向英国的外科舞台。美国发表在医学上有关用进行无痛外科手术成功的文章传到英国,一位著名的外科医生,伦敦大学医院的通(Robert Liston),在1846年12月21日 第一次用麻醉做外科手术,给一名病人截去下肢。通向观众宣布:“先生们,我们现在试验一下美国佬的,让人失去知觉。”病人被麻醉后, 通迅速在病人的大腿上动手切割。几分钟后,病人坐了起来问大夫:“你们准备什么时候开始?我不想做这个手术了。”当通指给病人看放在地上被切下来的大 腿时,病哭。通转向观众说:“先生们,美国佬完全击败了术!”通成功的手术很快影响了英国外科界。

  大学产科主任辛普森(James Y.Simpson)一直为产妇分娩时的剧痛所困扰。当得知无痛外科手术成功的消息后,他去拜访了通。通了消息的可靠性,但提醒他,外科手术只是几分钟的事,而分娩是个长时间的过程,应该慎重。辛普森仍想用作无痛分娩。他有一位病人,骨盆畸形,第一次分娩时剧痛持续3天还未生下来,为了产妇的生命不得不采用碎胎术。1847年1月,这个妇女又要分娩。辛普森决定使用麻醉让她把孩子生下来。整个产程病人没有痛觉和知觉,但当孩子刚生下来后病人就苏醒了。这使辛普森非常高兴,并受到鼓舞。以后他多次将用于无痛分娩,均获得了成功。

  不是所有的产科医生都同意 辛普森的做法,有的医生认为麻醉只能应用于个别特殊情况的分娩。辛普森自己对使用也有所保留,这是因为的气味让人讨厌,同时的刺激性常引 起产妇的严重咳嗽,更糟糕的是的燃烧和爆炸性。特别是在病人家中分娩时,晚上要点燃好多支蜡烛照明,天气寒冷时,屋内还需生火取暖,这些火源引起的乙 醚的燃烧、爆炸常带来灾难,辛普森决定寻找能代替的安全麻醉剂。

  辛普森寻找新麻醉剂的方 法,是请他的朋友和邻居在晚上到他的家里来,坐在一起用鼻子闻他们能找到的各种能挥发的液体,看能产生什么效果。他们试验了许多种液体,例如丙酮、苯、碘 仿等等,并未发现能产生麻醉作用的物质。这是一种相当冒险的方法,是不可取的,因为不知道哪种物质有严重的毒性会危及生命。例如有一次辛普森去找化学家瑞 德(Wemyes Reid), 问他有没有新的具有挥发性的液体。瑞德的助手刚好制出乙烯的二溴化物。辛普森迫不及待,当时就要自己试试,遭到瑞德的,提出必须先用兔子做试验。他们 取来两只兔子放在容器里,向里面通入乙烯二溴化物的蒸气,很快兔子就麻醉了。辛普森非常兴奋,马上就要自己试验。他的助手等第二天看看这两只兔子的情 况再说。但到第二天这两只兔子都死了。辛普森吓出了一身冷汗。现在在新药研究中,始终这个原则,即新药必须经过系统的、长期的动物试验,证明它的毒性 很低和没有严重副作用,然后经过国家组织的专家组审评后才能用人进行试验。这是一个非常严肃的问题,读者千万不可模仿辛普森的做法,直接用自己或别人做试 验。

  由于迫不及待要找的替代品,辛普森仍旧采用自己试的方法。他和他的朋友又收集了一些有挥发性的液体,其中包括氯仿。在1847年11月的一个晚上,辛普森邀请他的朋友和邻居携夫人参加他和两名助手试验这些液体的晚会。试了几种都没有明显的作用,于是轮到试验氯仿(CHCl3)。 首先氯仿的香甜气味让晚会的参加者喜欢,接着感觉眼睛发亮,欣快而健谈,晚会变得很热烈,可以听到各种奇谈妙论,声音越来越大,但过一会儿就变得安静了, 然后大家就都倒下了。当辛普森醒过来后的第一个念头就是:“它比的作用更强得多。”由于闻过氯仿后的欣快感和如醉如痴的感觉,不少人都愿意使用。消息 传开,很多人都效仿,晚上邀一些人在一起闻氯仿,这就是所谓的“氯仿晚会”。但是请读者注意,现已了解氯仿对心脏和肝脏有严重的毒性。这就是为什么氯仿已 用的原因。因此,读者千万不要效仿“氯仿晚会”的做法,以免终生。

  辛普森没有耽误时间,他先 用氯仿做小手术,然后又用于产科,均得到了满意的结果。于是他进行了以氯仿为麻醉剂的外科手术示范表演。在演示会上他强调,氯仿优于之处是没有爆炸 性,没有刺激性,有令人愉快的气味,作用比强,使用简单。由于已经被外科界所接受,现在又出现个氯仿,于是不可避免地出现了两派间的争论。有人用 各种动物进行了和氯仿的比较,发现氯仿麻醉后的动物死亡率比高,说明氯仿的毒性大。赞成使用氯仿的人却不顾这个实验结果,只强调的缺点,而喜 欢使用的医生则强调氯仿的毒性,不顾的缺点。最后几乎是按地区形成两大派,在美国主要使用,而氯仿主要在欧洲使用。

  氯仿的结构式是CHCl3,为无色透明易流动的液体,有特殊臭味,味微甜,沸程 60℃~620℃,相对密度为1.474~1.479。氯仿易氧化分解产生光气,毒性大,因此作为现已被淘汰。

  辛普森使用麻醉剂于分娩, 遭到教界的反对,理由是分娩的剧痛是对女人的惩罚。原来是夏娃偷吃了禁果,并亚当也吃了禁果,为惩罚夏娃,要她生小孩,并加重痛苦,而无痛 分娩则违反了的意志。辛普森巧妙地回答了教界的反对,他说,让亚当沉睡,从他身上取出一条肋骨做了夏娃,可见是第一个使用麻醉方法的。他又 引用圣经上的话来为自己,他说创造的一切都是好的,的恩赐我们不应。但这平息不了教界的反对,直到1853年4月,英国维多利亚女王生第八个孩子时使用了氯仿进行无痛分娩以后,教界就不再提这件事了。

  医学界对于使用于分娩也有反对意见,认为对母亲婴儿都有害。以后的实践证明,可以通过胎盘传到胎儿,引起婴儿的窒息。长时期的麻醉会使产妇的子宫收缩力降低,造成分娩困难。因此现在分娩几乎不用而仅使用局部。

  和氯仿都不是安全的麻醉剂。但是由于化学界当时还不能提供更多的易挥发性化合物供试验,因此,人们一边寻找新的更为安全的麻醉剂,一边仍继续使用这两种麻醉剂。等找到更为安全的麻醉剂后,氯仿于20世纪50年代被淘汰,只作为溶剂使用。

  为英国维多利亚女王用氯仿麻醉分娩的麻醉师(John Snow),决定从当时可以提供的有机溶剂中寻找麻醉剂。他确定了一个原则,就是首先测定有机溶剂的沸点和在空气中的饱和浓度,并与和氯仿相比较,性质相似的再用它做动物试验。可惜由于他的早逝而未能继续他的工作。5年后,他的学生理查森(Bernard W.Richardson)继续系统地寻找具有麻醉或作用的有机化合物。他发展了老师的想法,认为化合物的结构会影响其生理活性。但是他的理论并没有促进新的吸入性麻醉剂的发现。

  1908年,美国大学植物实验室的克拉克(William Crocker)和奈特(Lee Knight) 听取了一个种植石竹的人提出的问题:他种植的石竹放在温室里时,盛开的花很快就闭上了,未的花蕾不会开,经济损失严重,请两位教授帮助找出问题的所 在。两位教授立即开始工作,经过多方面的研究,发现温室里照明用的燃气中含有的乙烯是。为了证明这点,他们在空气中加入2×10-6的乙烯,盛开的花放在这种空气中就会闭上。后来他们又发现乙烯能损害很多种植物。克拉克和奈特的同事想,既然乙烯对植物有毒性,是不是对人也有。于是就用动物做试验,他们把动物放在含有4%体积的乙烯照明燃气中后,这些动物都被麻醉了。然后他们就开始研究,可否把乙烯用作麻醉剂。大约用了5年的时间,到1923年2月他们准备发表他们的研究结果,此时,综合医院的麻醉师布朗(W.Eassen Brown)在医学科学院报告了他用6个月的时间做的研究工作,他指出乙烯是一种有希望的麻醉剂。其实80年前(1849年),南尼莱 (Thomas Nunnely)已经发现乙烯具有麻醉作用,但他认为乙烯不够安全而且难于制造,因此把它放弃了。布朗等人是在完全不知南尼莱的工作情况下,再次发现乙烯的麻醉作用的。

  乙烯不像、氯仿那样带给人不适感觉,苏醒也快,但它为气体,使用起来不如、氯仿方便,而且也有爆炸的,因此到20世纪50年代发现了更好的麻醉剂后也被放弃了。

  由于乙烯是气体这一缺点,美国加里佛尼亚大学医学院的里克(Chauncey Leake)教授想,能否合成一种把乙烯和结合在一起的化合物。普林斯顿大学的梅吉(Randolph Major)教授为里克合成了5个这类化合物,经测定它们的物理化学性质后,发现只有乙烯基的性质与相近。于是里克用它做动物试验,发现它有麻醉作用。在1930年,它被应用于临床外科手术。

  乙烯基的发现,是将两种有同样作用的化合物的结构拼合在一起的这种想法的成功体现,开创了在研究新药上的所谓“拼合原理”。这种做法至今还有应用。

  1930年,麦基莱(Thomas Midgeley)接受美国通用汽车公司的委托,研究将一种无毒的不能燃 烧的低沸合物作为电冰箱的制冷剂。他接受这个委托后就考虑:化学元素周期表右边的元素大都具有挥发性,有可能作为制冷剂,但它们大多具有毒性。同时惰 性气体如氦、氖、氩、氪、氙的挥发性又太大,需要很高的压力才能液化。他逐个考虑元素周期表右边的各元素,删除可能具有燃烧性和毒性的元素,最后认为,如 果将氟与碳氢化合物结合,形成碳—氟键应该相当稳定,在一般条件下不会出氟或氟化氢,因而毒性应该不大。他首先合成了二氯一氟甲烷(CHFCl2),然后立即用豚鼠做试验,发现对豚鼠并无毒性,肯定这个化合物在正常使用的情况下是一种无毒的制冷剂。有人试验了这类化合物的麻醉作用,发现它们的麻醉作用弱,不可能应用于临床。

  第二次世界大战期间,人们合成了许多稳定的氟化碳氢化合物,并将它们用作生产所需的六氟化铀(UF6)的溶剂。大战以后人们从这些化合物中筛选麻醉剂,试验结果表明,容易挥发的化合物对动物具有惊厥作用(即中枢兴奋作用),含有较大相对原子质量元素的化合物则具有比、氯仿要安全的麻醉作用。其中最有希望的化合物为二溴三氟乙烷(CHBr2CF3),但其麻醉作用仍不够强。根据这些筛选的结果,美国俄亥俄医药产品实验室合成了更多的氟化合物。当时,麻醉剂爆炸的问题曾使麻醉师产生恐惧心理,因此他们着重考虑非爆炸性这个问题。第一个合成的化合物虽然不能燃烧,但没有麻醉作用。他们一直进行合成研究,直到第24个化合物产生,才出现了较强的麻醉作用,但它仍有可燃性,可并不像那样容易燃烧。于是对这个化合物进行广泛的动物试验后,于1953年4月由志愿者体麻醉的试验,1956年进行临床试验。这个化合物叫做氟乙烯醚。由于它有可燃的缺点,所以在氟烷出现以后就被替代了。

  在完全不知道美国人所做的上述工作的情况下,英国ICI公司化学部的负责人弗格森(James Ferguson),1950年阅读公司做的有关用于分离铀同位素的溶剂报告时,发现这些溶剂完全不与六氟化铀反应,非常稳定。他认为应该用它们试一试,看是否有麻醉作用。他把这项工作交给了萨克林(Charles Suckling)。于是萨克林拟定了挑选这些化合物的条件,第一就是低毒性,其次是没有爆炸性,然后是具有一定程度的挥发性,麻醉作用较强,作用发生得较快,而且不发生意外和不刺激呼吸系统。经过挑选,这些化合物均不符合上述条件。于是他就自己合成,到1953年1月,他合成的第6个化合物完全符合他拟定的条件。又经过3年细致、深入的研究,他把这个化合物送做临床研究,证明能很顺利地产生麻醉作用,对循环、呼吸系统没有什么副作用,病人苏醒后也大都没有恶心的感觉。这个化合物就是氟烷。

  氟烷为无色、易流动的重质液体,相对密度为1.871~1.875,有类似氯仿的气味,味甜。它可与乙醇、氯仿、等混合,微溶于水(1∶400)。

  其他一些公司又合成了一些类似物,其中值得一提的是甲氧氟烷。它是1948年作为制造的曼哈顿计划的一部分内容,由美国康涅尔大学合成。在20世纪60年代,它被发现具有很好的麻醉作用和镇痛作用。以后,人们将它发展成为临床应用的一种吸入性麻醉剂。

  做小的外科手术,如切掉皮 肤上的疣等,似乎没有必要让病人完全失去知觉。特别是有些手术需要病人的配合才能顺利进行,如做眼科手术,为了手术的需要,大夫经常要求病人把眼睛尽量向 下看或向上看,如果病人完全失去知觉就无法配合了。发现氯仿麻醉作用的辛普森曾经提出,能否让病人在不失去知觉的情况下产生麻醉作用。有些人认为辛普森的 这个想法,比他发现氯仿麻醉作用的贡献还要大。因此,局部的寻找在150年前就已经开始了。

  在局部麻醉情况下进行手术,实际上在1812年就已经开始了,不过不是有意使用的。在拿破仑于1812年在莫斯科溃败时,他的首席外科医生发现,在零下二三十度下做截肢手术,伤员痛觉减轻许多,手术后恢复得也比较快。这实际上就是冷冻麻醉下的手术。1848年英国的阿诺特(James Arnott)就是模仿这种做法,将装有碎冰盐的猪膀胱放在皮肤上,用以克服切开皮肤时产生的疼痛。

  曾为英国维多利亚女王做无 痛分娩的麻醉师,也为寻找不失去知觉的麻醉剂做过不少的工作。他试验了包括固体二氧化碳(干冰)在内的许多冷冻剂和它们的混合物。由于他的早逝,他的 学生理查森继续了这项工作。理查森看到英国女士们使用的科隆香水(就是香水被放在一个小瓶子内,用一个喷嘴,通过捏一个橡皮球将香水喷出来)便来了灵感。 他想,能不能用低沸点的溶剂代替香水喷在皮肤上,产生冷冻麻醉的效果。他首先试着将喷在皮肤上,局部麻醉效果很好,证明这种局麻方法可以应用于许多小 手术。以后他又试用了石油醚、溴乙烷、氯乙烷,同时改进了喷雾的装置,于是理查森的喷雾剂在欧洲广泛使用。

  理查森的喷雾剂刺激性很大,对眼睛可造成,无法用于眼科。柯勒(Carl Koller)从1882年就决定寻找能适用于眼科的局部麻醉剂。他试用水合氯醛、溴化钠和吗啡(当时还不知道吗啡的化学结构)于动物的眼内,观察是否有麻醉作用,因为水合氯醛和溴化钠都有镇静作用。结果发现它们都能损伤眼睛。寻找眼科局部麻醉剂的愿望也就未能实现。

  1884年,柯勒的一位好朋友弗瑞德(Sigmund Freud),要求他帮助解决为什么玻利维亚、智利等国的印第安人咀嚼古柯树的叶子可以解除疲劳的问题。柯勒答应参加他的试验工作。

  古柯树叶在19世纪中叶传入欧洲,1860年,尼曼(Albert Niemann) 从中成功地分离出纯的可卡因结晶。可卡因是一种碱性有机化合物,即生物碱。人们把从植物中分离出的碱性有机化合物统称为生物碱。当时人们认为可卡因是和咖 啡因(从茶叶和咖啡中分离出的生物碱)相似的温和兴奋剂,把它放在饮料和酒中饮用,完全不知道它具有成瘾性。英国人当时怀疑可卡因是否真有任何的生理作 用,现在我们知道,可卡因是一种有兴奋作用的成瘾性毒品。

  柯勒曾经希望可卡因能有局 部麻醉作用,但是弗瑞德的研究报告指出,可卡因是一种兴奋性生物碱,因而他不再考虑将可卡因用于局部麻醉试验。他们用可卡因来解除一位朋友的吗啡成瘾性, 但得到了悲剧性的结果,这位朋友又染上了可卡因的成瘾性。于是弗瑞德不得不放弃用可卡因进行治疗的打算。

  弗瑞德的一位同事说,可卡 因使他的舌头。柯勒回答说,这不新鲜,所有服用可卡因的人都有这种感觉。就在这一瞬间,柯勒意识到他可能无意中遇到了一个能用于眼睛的。他立即 回到自己的实验室,把盐酸可卡因溶于蒸馏水中,再向蛙的一只眼中滴了几滴这种溶液,几秒钟后这只眼的反射就消失了,大约又过了1分 钟,他用针尖轻触这只眼的角膜,没有反射动作,甚至用针尖刺伤这只眼也没有反应,而另一只眼则和平常一样,对轻微触摸即有反应。他非常兴奋,用同样的方法 试验了兔和狗的眼睛,得到了同样的结果。然后,柯勒和他的助手彼此向对方的眼中滴入可卡因溶液,对着镜子用大头针的头触摸角膜,没有任何感觉,也没有任何 的不适感。他把他的发现写成文章,托他的一位去参加1884年9月15日在海德堡举行的眼科会议的朋友在会上并做演示。文章受到的极大欢迎。1个月之内可卡因便在全欧洲乃至美国普遍使用,柯勒在全世界的医学界成了著名人物。柯勒是个,尽管他变成了一位著名的医生,可是在几个月以后发生的反的运动中,他还是不得不搬出维也纳,后来定居于纽约。

  可卡因的广泛应用,使其价格不断上升,同时可卡因的毒性及成瘾性的报道也逐渐增多,人们不得不寻找毒性低和无成瘾性的。

  1892年,慕尼黑大学化学教授爱因赫(Albert Einhorn)推测了可卡因的化学结构。大学的莫林(George Merling)根据爱因赫推测的结构式推想,可卡因结构中的两个环对局部麻醉作用不一定都是必要的。于是他设想把五元环打开而保留六元环,合成了一些哌啶的衍生物,发现其中的α-优卡因具有很强的麻醉作用。α-优卡因于1896年上市,在临床使用中,病人抱怨说用α-优卡因麻醉眼睛有烧灼感。不久,α-优卡因就被β-优卡因代替。后者的毒性比可卡因弱,麻醉作用也略弱于可卡因,但仍未能消除对眼睛的刺激性。

  爱因赫想进一步了解优卡因的六元含氮环(即哌啶环)是否与麻醉作用有关,就合成了一些苯环上带有羧酸酯类的化合物,以试试它们有没有麻醉作用,因为可卡因中就有苯甲酸酯的结构部分。结果发现其中有一些化合物具有麻醉作用,其中的奥索方(又名奥索卡因)于1896年应用于临床,外用于伤口止痛。因为这种药不溶于水,故不能做成溶液滴入眼睛中。奥索方在伤口的停留时间较长,可以维持麻醉作用达几小时。由于奥索方合成起来比较困难,故价格较贵,因此被其异构体新奥索方所代替。

  瑞瑟特(E.Risert)在1890年就发现对-氨基苯甲酸乙酯能使舌头,但由于它不溶于水就没有考虑它的临床应用问题。等奥索方应用于伤口止痛以后,瑞瑟特又重新考虑应用对-氨基苯甲酸乙酯的可能性。1902年, 这个化合物被用作表面,称为“麻因”,以后定名为苯佐卡因。瑞瑟特曾想把麻因做成盐酸盐,以便能做成水溶液注射应用。但是,麻因的氨基虽然是碱性基 团,因为与苯环相连而使碱性减弱,因此与盐酸(强酸)形成盐后是种酸性盐,其水溶液的酸性很强,刺激性太大,不能注射应用。他又试验了用其他几种酸做成 盐,都没有成功。

  奥索方的成功使爱因赫深受 鼓舞,他也想做一些可以溶于水以便能注射应用的衍生物。他把碱性的氨基连在烷基上,因为这种氨基的碱性比苯环上的氨基碱性要强得多。在他合成的一些带有脂 肪族的氨基化合物中,经实验发现有一个化合物具有麻醉作用,但麻醉作用不强,需用较浓的溶液。这个化合物曾一度被用于临床,称尼凡宁,它的毒性比可卡因、 优卡因都小,可是浓溶液的刺激性比较大,不久就被后来发现的较好药物所代替。

  法国人福尔纽(Ernest Fourneau)在学习化学并在许多名家手下工作过。他于1902年回到法国,认为法国自己也应该生产而不应该总是向购买。他了几家法国公司建立了药物研究实验室,由他指导进行研究。1年 内他就研究出一种新的,与尼凡宁相似也能制成水溶液应用。这种化合物是福尔纽精心按照可卡因的结构设计的,只是没有复杂的双环系统。这种化合物后来 被应用于临床,定名为阿米洛卡因,它是苯甲酸与氨基醇形成的酯。这是医药界经过长期探索得到的第一个可以代替可卡因用于注射,且没有刺激性的局部。

  当阿米洛卡因问世后,爱因赫立即想到,如果把阿米洛卡因及苯佐卡因的特点结合在一起,一定可以得到一种更好的。因此他就合成了一些对氨基苯甲酸与氨基醇形成的酯化合物。经过动物试验后,他把最有希望的一个化合物送到莱比锡的布朗(Heinreich Braun)教授那里,用志愿者和自己做试验,认为该化合物比当时所有的局部的刺激性都小,但作用时间短暂,必须用浓溶液。而浓溶液产生的毒性和刺激性与可卡因相似,这样就把它的优点给抵消了。

  1885年美国的柯宁(Leonard Corning)发现,用止血带扎住用药的局部,局部的血液循环,可 以加强可卡因的麻醉作用,延长麻醉时间,因为可卡因可以不被循环的血液带走。使用这种方法可以减少可卡因的用量,因而减轻了它的毒性。这个做法很快便传到 欧洲,并广泛应用于外科手术,只是不能应用于手指和脚趾的手术。1900年,布朗读到一篇文章,提到将肾上腺的提取物应用于局部时,可以使局部的血管收缩。他立即想到若把肾上腺提取物应用于局部中,可以收到使用止血带的效果。他用肾上腺的提取物与可卡因混合注射到自己的手臂上,发现其麻醉作用不但加强而且麻醉持续时间也延长了。4年 后,在他研究爱因赫送来的这个新化合物时,已经从肾上腺提取物中分离出纯的肾上腺素。布朗想,能否把爱因赫的新化合物与肾上腺素混合使用,以降低其浓度和 延长麻醉时间。试验结果达到了他的预想。这样爱因赫的新化合物就以奴佛卡因的名字上市,后来改名为普鲁卡因。这是在临床上迄今还在使用的局部。

  自1884年发现可卡因的局部麻醉作用后,人们就开始了替代品的寻找工作。经过20年的努力,终于发现比可卡因更好且没有成瘾性的阿米洛卡因和普鲁卡因。这两个化合物的化学结构要比可卡因简单得多,容易用化学合成方法大规模生产。比较这3种药物的化学结构,人们可以看出,苯甲酸酯是它们的共同部分,而可卡因的复杂双环结构,只不过相当于氨基醇的链状结构。由此人们认识到,复杂天然产物的结构有可能进行简化而保留或提高其原有的生理作用。从此便开辟了简化天然产物的结构,寻找新药的研究途径。

  阿米洛卡因和普鲁卡因属于芳甲酸酯类。后来人们又发现了酰胺类、芳香酮类、醚类等多种结构的局部。中除了吸入性外,人们还发现可以静脉注射的。众多的,为医生根据手术的需要提供了选择的余地。

  外科大夫现在可以做许多精细复杂的手术,例如可以把头颅打开进行脑部的手术,可以在显微镜下进行断手再植,可以打开胸腔进行心脏、肺脏的手术,可以做。更有报道说,国外用猴子做试验,进行换头手术。相比于100多 年前外科医生只能以快取胜,在几分钟内做一些截肢、腹部摘除肿物等手术,外科的发展是惊人的。这一方面固然是外科学本身不断发展的结果,而更重要的是麻醉 药的发现和应用以及消毒方法的应用。设想在病人痛苦的嚎叫下,医生怎么可能做这些精细、复杂的手术?手术后感染也是导致病人死亡的重要原因。在现有的消毒 方法和技术的条件下,手术后医生还要给病人使用抗菌药物,以防止感染的发生。

  外科大夫用自己的精湛技术为病人解除痛苦,甚至生命,病人及其家属对大夫的感激是理所当然的。病人也会感谢麻醉师和,没有他们的密切配合,手术也不可能成功。但病人却从来不会感谢研究和生产的人们,这些人的功劳是不应该被忽视的。